研究人员首次观察到细胞有自噬作用 自噬基因终被发现

据国外媒体报道，瑞典卡罗琳斯卡医学院在今天决定将2016年诺贝尔生理学或医学奖授予大隅良典，以表彰他为“自噬作用”机理发现所作出的贡献。所谓自噬作用，是细胞降解和回收内部组件的基本过程。自噬作用(autophagy)来源于希腊语的自我(auto)和吞噬(phagein)，即“自我吞噬”。20世纪60年代时，研究人员首次观察到细胞会摧毁自身内部的组分，从而初步产生了自噬这一概念。当时观察到细胞会将内部的组分包围在细胞膜形成的袋状囊泡内，并运输溶酶体内降解回收。

长期以来，我们对这个方面知之甚少，使得对自噬作用的研究一直充满难点。直到20世纪90年代，大隅良典利用酿酒酵母确认了编码自噬作用的关键基因。然后他进一步阐明了酿酒酵母中自噬作用的机制，并进一步指明，我们的细胞里也有类似的复杂机制。大隅良典的发现让我们能从一个全新的视角来理解细胞是如何回收自身的组分的。这一发现为我们理解在多种生理过程，比如忍耐饥饿或是对抗感染中自噬的重要作用指明了道路。自噬基因的突变会导致疾病，在一些癌症或精神疾病中都有自噬过程的身影。

降解——活细胞都具有的关键功能

20世纪50年代中期，科学家发现了一种新的细胞器。这种含有消化蛋白酶、碳水化合物和脂类的细胞器被称为溶酶体，能被用于降解细胞内部物质。因为这一发现，比利时科学家 Christian de Duve获得了1974 年诺贝尔生理学或医学奖。到了20世纪60年代，新的研究发现溶酶体里有时会出现大量的细胞组分，甚至是其它细胞器。因此细胞内似乎存在一种运输大型物体进入溶酶体内的机制。进一步的生化和显微分析则表明，细胞是通过一种新的囊泡运输机制，将这些大型物体送入溶酶体来实现降解。Christian de Duve发明了术语自噬来描述这一过程，而这些囊泡也被命名为自噬小泡。

在20世纪70年代到80年代间，研究人员主要集中在研究用于降解蛋白质的另一套系统，即蛋白酶体。在这个领域里，Aaron Ciechanover, Avram Hershko 和 Irwin Rose 因为发现了泛素介导的蛋白降解而获得 2004 年诺贝尔化学奖。蛋白酶体可有效降解蛋白质，但是这个机制没有解释清楚，细胞是如何处理掉大型蛋白复合物和老旧细胞器。那么自噬或许能解释这个问题，如果真是如此，那背后具体的机制又是怎样的呢?

开创性实验

大隅良典早先活跃在在多个研究领域里，直到 1988 年，他创办了自己的实验室，才开始专注于液泡中的蛋白质降解上。液泡是一个细胞器，相当于人类细胞中的溶酶体。由于酵母细胞比较容易研究，因此它们经常被用来作为人类细胞的模型。尤其是在鉴别对于复杂细胞途径非常重要的基因时，酵母细胞非常有用。不过大隅良典遇到了一个棘手的挑战，由于酵母细胞非常小，即使在显微镜下也不容易分辨其内部的结构。

大隅良典一开始都不能确定酵母细胞体内是否存在自噬。但他想到，自噬过程是活跃的，如果他能扰乱液泡中的降解过程，那么不断到来的自噬体会让液泡逐渐变大，从而在显微镜下可见。因此他培养了缺乏液泡降解酶的突变酵母，同时通过让细胞“挨饿”逐渐地刺激酵母发生自噬。结果令人震惊，不到一个小时，液泡中就充满了未退化的小囊泡，也就是自噬体。他的实验证明了酵母中存在自噬。更重要的是，他找到了一个可以验证和表征自噬过程中关键基因的方法。1992 年，大隅良典发表了这个关键性突破。

自噬基因终被发现

大隅良典开始利用他通过基因工程构建好的酵母菌开展了进一步的研究。如果对自噬有影响的基因失活，那么这个自噬体积累过程不会发生。大隅良典将酵母细胞暴露在特殊的化学物质中以诱导其基因发生随机的突变，然后他再诱导这些细胞进行自噬。结果这一策略奏效了。在他发现酵母中存在自噬后的一年内，他就发现了和自噬有关的第一个基因。在他随后的研究中，他进一步确定了这些基因编码的蛋白质的性质。结果显示，自噬由一系列蛋白和蛋白复合体控制，每一个都负责调控自噬在开始和进行的过程中一个具体的步骤。

自噬——我们细胞内的一种基本的机制

在确定酵母的自噬机制后，还有一个问题尚未解答。那就是其它生命体中是否也有相应的机制控制自噬过程?很快研究人员就发现，我们的细胞中运行着几乎相同的机制，而我们现在也具有探究自噬对人体重要性的研究手段。

多亏了大隅良典和其他追随他的脚步的研究者，我们现在已经清楚，自噬作用调控了各种重要的，细胞需要降解回收内部组分的生理学功能。通过自噬作用，细胞能快速为活动提供“燃料”，或是更新内部的组件。因此，自噬作用在细胞对抗饥饿以及其它困境时扮演了至关重要的角色。在感染后，细胞可以通过自噬来消灭入侵的细菌或是病毒。自噬作用也有助于胚胎发育和细胞分化。同时，自噬也用于消除受损的蛋白质和细胞器，这是细胞的一种质量控制机制，对于对抗老化的消极影响至关重要。

自噬作用的不正常中断已被发现和帕金森病、II型糖尿病等老年疾病有关。自噬基因变异可导致遗传疾病。自噬机制被干扰也有可能导致癌症。大量的研究正在如火如荼的进行中，为多种疾病开发可让病灶自噬的药物。自噬作用为人所知已过去了50多年，但直到大隅良典在20世纪90年代做出范式的研究后，我们才认识到自噬作用在生理学和医学上的根本的重要性。为此，他被授予本年度的诺贝尔生理学或医学奖。

大隅良典，1945 年生于日本福冈。1974 年从东京大学获得博士学位。在洛克菲勒大学工作三年后，他于1988年返回日本东京，并组建了自己的研究组。2009 年后任东京工业大学教授。(罗辑/编译)